阐述由环合酯制备左氧氟沙星合成的工艺化学原理及重要的工艺控制点。 评分规则: (1)第一步水解反应,由于碱性条件下水解存在氢氧根的亲核副反应的缘故,因此“环合酯”水解须采用酸性水解工艺。工业上采用醋酸、硫酸和水的混合溶剂水解,硫酸提供强酸性环境,醋酸作为廉价兼容性溶剂,形成均相的反应体系。反应后脱除水分形成干燥环境,便于下步的无水反应。 (2)由于10位F原子处于苯并吡酮酸结构的吸电子羰基的对位,也为9位F原子的邻位,这种吸电子协同效益使其反应活性高于9位F原子,故第二步N-甲基哌嗪亲核反应显示出良好的区域选择性。一旦接入供电子的哌嗪环,9位F原子便大大降低了反应活性。 (3)另一方面,由于苯并噁唑结构中,氧、氮原子具有供电子作用,10位F原子的反应活性并不是很高,因此需要强化的亲核反应条件。此时使用溶剂效应更佳的非质子极性溶剂无水二甲基亚砜(DMSO)为溶媒,无水三乙胺介导此脱氟化氢反应。三乙胺也可以与氢氟酸形成稳定的氢键型复盐Et3N···H-F,有较好脱氢氟酸亲核反应效率。



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